まずは以下のDevelopmental Cellに掲載された論文
T cell cytoskeletal forces shape synapse topography for targeted lysis via membrane curvature bias of perforn (Govendir et al., 2022, Dev Cell)
Cytotoxic T-cellががん細胞に張り付いてそれを殺す際のメカニズムをT-細胞の細胞骨格系の使い方とPerforinと細胞膜のトポロジーに注目して研究した論文。アッセイ系は主に二つしか使用されていない。一つ目はcytotoxic T-cellとがん細胞をそれぞれ一つずつピペットで吸って近づけ、その相互作用を蛍光顕微鏡下で観察するというもの。二つ目は、cytotoxic T-cellとがん細胞を3次元培養環境に一緒に埋めて、相互作用を観察するというもの。二つ目は一つ目を補う役割を持っている。やはり注目すべきはこの一つ目のアッセイで、cytotoxic T-cellに細胞骨格系のマーカーを発現させたり、lytic granuleのマーカーを発現させることで、それぞれのコンポーネントの動きを時間の経過と共に観察している。また、培養液にヨウ化プロピジウムを添加しておくことで、cytotoxic T-cellの攻撃によってがん細胞に穴が開いた瞬間を可視化することに成功していて、上記のcytotoxic T-cell内で生じるイベントとがん細胞が死んだ瞬間の時空間的相関が定量的に見事に示されている。また、ピペットで吸っているため、それぞれの細胞の張力も同時計測していて、細胞の力学的な情報も同時に収集している。このアッセイ系が非常にエレガントで読んでいて学びも多く説得力の高い論文だと感じた。細胞内で力学的な力を発生させるというとアクチン-ミオシン系を中心に考えがちであるが、cytotoxic T-cellががん細胞を殺す際には、微小管上を移動するダイニンによる力の発生が重要なメカニズムとなっている。Cytotoxic T-cellとがん細胞の相互作用の境界では、cytotoxic T-cell内の膜付近でダイニンによる力の発生が起き、細胞膜がcytotoxic T-cell側にくぼむ。Cytotoxic T-cellから分泌させるPerforinは凸上の膜構造となったがん細胞膜で活性が上がり、そこに穴を開ける。
次は以下のNature Immunologyに掲載された論文
Lymph node homeostasis and adaptation to immune challenge resolved by fibroblast network mechanics (Horsnell et al., 2022, Nat Immunology)
以前このブログで取り上げたSixtラボから出版された論文とback-to-backで掲載された論文。感染などによりlymph nodeが数日で膨れ上がる際に、どのような力学的なメカニズムが生じているのかを解析している。メカノバイオロジー+免疫という新しい組み合わせにインパクトがある。Sixtラボからの論文と結論は同じで、細胞外基質はどうやら関与しておらず、lymph nodeを覆う繊維芽細胞のネットワーク内で生じる相互作用とそれらの細胞内で生じる力学的変化がこの迅速な変化を可能にしているという内容である。しかし、それぞれのデータを細かく見ていくといまいち説得力に欠ける印象だ。著者らは免疫系を刺激して0から5日で生じるlymph nodeの急激な膨張をモデルにしているのだが、不思議なことに3日目と5日目においていくつかのフェノタイプが逆転する。例えば、細胞や組織の張力を測るのに使われるレーザーによる細胞/組織の切断とそれによって生じる反動の計測では、0日目に比べて3日目では張力が減少し5日目で増大している。つまりlymph nodeはこの間膨張し続けているのだが、繊維芽細胞のネットワークは一時的に弛緩し、その後緊張するという真逆の現象が起きていることになる。論文内にはこれに対する説明があるものの、すとんと納得するのは難しい不思議な観察結果だと思う。また、これら繊維芽細胞の増殖がメカノセンシティブに制御されていることを示すために、in vitroの系を導入し硬さの異なる培地で培養して検証しているが、2 kPa-12 kPa-30 kPa-glassの四段階で変化させ、2 kPaとglassにのみ優位な差が見られているが、glassの硬さはGPaのオーダーなのでlymph nodeの周囲でこの硬さに相当するものは見られないだろう。さらにY27632を使用してROCKを阻害することで細胞の張力を変化させているが、この操作によって繊維芽細胞の細胞分裂が直接阻害されたり免疫系細胞の細胞運動が変化することも考えられるのではないかと思われる。
現在Jared Diamond著の”Guns, Germs and Steel”（邦題：銃・病原菌・鉄）を読んでいる。もともとこのタイトル内の’germs’に興味があって手に取ったのだが、病原菌を主に扱っている章は一つしか無いようだ。しかしながら、Jaredの問いの建て方や論の進め方は非常に切れ味が良く、論理による説得力の大きさを実感することができてとても勉強になる。文化人類学などにはほとんど縁のなかった僕にとってもとても興味深く面白く読んでいる。これほど広範に時間と空間の軸に跨って世界を観察することができるのはまさに天才の仕事という感じだ。
博士課程時代に仲良くつるんでいた3人の友人のうち、2人までもが既に一流の研究大学/研究所でPIとして独立した。二人とも在学中から超優秀だったのであまり驚くことはないのだが、二人の躍進を祝福すると同時に情けないことに劣等感に苛まれている。僕が研究者として将来生活することができなくなる要因を考えるならば、「劣等感に苛まれてしまうこと」というのは可能性として上位に来るのではないか。自分には自分のペースが、自分の研究には自分の研究のペースが、そして価値観にも様々あることを理解していながら、またそういうものだということを強く主張しながらも、やはり他人と自分を比較してしまうことから解放されることができない。そして自分はそういった感情をモチベーションに変換できる人間ではないらしいことがわかってきたので、SNSなどにも手を出さないでいる。研究を続けていくにはこういった感情をうまく飼い慣らす必要があるのだろうが、どうにか良い方法/メンタリティを見つけなければならない。読書をしたり走ったりするのも、面倒なことを頭から追い出すのに都合が良いからだという側面がある。
生命科学Postdoc留学記 