今週面白かった論文はNatureにback-to-backで掲載された以下の二報。
Structural basis of NINJ1-mediated plasma membrane rupture in cell death (Degan et al., Nature, May 2023)
Inhibiting membrane rupture with NINJ1 antibodies limits tissue injury (Kayagaki et al., Nature, May 2023)
どちらもピロトーシスの過程でNINJ1が多量体化することで細胞膜に巨大な穴を開けることを示している。一報目はそれに加えて、多量体化のメカニズムについて構造生物学的なアプローチを行い、NINJ1の単量体がどのように多量体化し、細胞膜に穴をあけるのかを解き明かしている。二報目は、（マウス）NINJ1の多量体化を阻害するフラグメント抗原結合領域を同定し、それを用いることで、マウス肝炎モデルにおいて、NINJ1の多量体化を阻害すると放出されるダメージ関連分子パターン（Damage-associated molecular patterns: DAMPs）の量が減り炎症が軽減されることを示している。
プログラム細胞死の世界は非常に複雑で、この分野について僕は素人同然である。ピロトーシス（もしくはパイロトーシス: pyroptosis）とは、アポトーシスやネクローシスとも異なるプログラム細胞死であり、”pyro”が示すように燃える細胞死: 自然免疫系の細胞が死ぬことで炎症を促進するような細胞死の形態である。二種類の経路が知られているらしい。一つ目は、病原体関連分子パターン（Pathogen-associated molecular patterns: PAMPs）やDAMPsの存在下でインフラソームが形成され、Caspase-1が活性化する。Caspase-1がDAMPであるIL-18やIL-1bを切断し活性化させると同時にGasdermin Dも切断する。切断されたGasdermin Dは多量体化し細胞膜に小さな穴を開ける。二つ目は、宿主がグラム陰性細菌（LPSによる刺激）に感染しCaspase-4/5/11が活性化することでGasdermin Dが切断される。以下は同じである。今回の論文の主題であるNINJ1はGasdermin Dの下流に位置するタンパク質で、Gasdermin Dが小さな穴しか開けられないのに対して、NINJ1が多量体化すると巨大な穴が細胞膜上に形成されかなり大きなDAMP分子まで細胞外に放出される。
博士学生の頃の僕はまず上記の論文に目を通していなかっただろうという意味で、新しい環境に飛び込んでみた価値はあったのだろうと思う。
現在のラボにほぼ同じタイミングで入ったポスドクがいて、彼女とは定期的に進捗報告会を設けている。目標や目指すところも大体同じだし、プロジェクトは被っていないし、二人とも小さな面倒見の良いラボで博士課程を終えてから放任のラボでポスドクになったということもあり、なんとか情報を共有しお互い支え合ってこのポスドク期間をサバイブしていこう、という魂胆である。彼女と僕は良い意味で性格が異なっているということもある。彼女は二児の母をしながら研究キャリアを追求しているスーパーウーマンということもあり、強い。時間の制約があるなかで結果を残さなければならないという状況から、物事を非常に効率化している。その過程で、必要なものには遠慮しないし、切り捨てるものは切り捨てる。一方、僕のほうはまだ妻との二人暮らしということで、やろうと思えば平日の夜や土日もラボに行くことができるため、ついつい余計なことに手を出してしまったり、興味本位に風呂敷を広げてしまったりする。また、そういう使いやすい僕に対して、ボスから色々と雑用まがいの仕事が降ってきたりもする。さらに、僕は博士課程のラボで仕込まれた研究の進め方を未だ引きずっていて、それは今のラボからすると遅い非効率な方法だったりする（結果的にどちらの効率が良いのかはわからない、と僕は考えているのだけれど）。彼女とのミーティングの度に僕が彼女から忠告を受けるのが、もっと自分勝手に自分の成功のために振る舞わなければだめだ、ということだ。もっとラボの資源を遠慮せずじゃぶじゃぶ使って、最短経路を走らなければならない、と言われてしまう。勝たなければ、生き残らなければ、次はないのだ、将来的に何か面白いことを考えていたとしても、まずは今勝たなければ将来のことを考えても仕方がないのだ、と諭される。その度に、うーん、そうだよな、と思う。僕には戦闘意欲が足りていないのではないか。自分でも、競争的な環境で成功者になれるようなマインドセットを持ち合わせているとはなかなか思えない。しかし、そんな自分でも貢献できることはあるのではないかと模索するような感じである。
生命科学Postdoc留学記 